时代背景解绍

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2026年4月，国际顶级期刊《Nature》发表了题为“A spatial atlas of the healthy human liver from live donors”的突破性研究，该研究通过三维空间转录组学（Visium、Visium HD、MERFISH和PhenoCycler 成像）与单神经细胞结构RNA测序（snRNA-seq）的深度整合，系统揭示了活体健康人肝的空间表达蓝图，并发现人类肝脏中央区功能相较于小鼠及其他哺乳动物存在明显差异。本研究为健康人类肝脏提供了空间基因表达参考框架，并深入揭示了早期脂肪变性过程中肝细胞的变化机制。

空间区域转录组学

揭露活体良好供肝的特殊转录组基本特征

研究团队首先通过Visium室内空间转录组学系统解析了16例肝脏样本的转录组特征，包括8例活体健康供肝（LHD）和8例病理旁"邻近正常"组织。在44,243个高质量spots中，研究发现活体健康供肝与邻近正常组织在伪批量表达谱上明显分离：健康供肝高表达肝细胞功能基因，包括尿素循环酶（ASS1）、药物代谢酶（CYP2E1）和糖异生基因（PCK2）；而邻近正常组织则高表达免疫相关基因（S100A8、S100A9）和应激基因。线性混合回归模型显示，"样例品类"是人类基因把你想表达出来基因变异的一般控制重要因素，其效应超过年龄、性别和组织学评分。这一发现警示：传统病理旁"正常"组织可能存在系统性偏差，活体健康供肝才是建立真正健康参考标准的理想选择。

图1 人们和哺乳期间部分动物肝功能的三维空间展现图谱

Visium HD & MERFISH

重新构建肝小叶门冠状动脉

中央政府门静脉轴的精致细密磁盘分区图谱

利用CYP2E1等标志基因构建分区指数，研究团队将肝小叶划分为九个层次结构。在1,724个肝细胞特异性基因中，1,141个大概（66%）表达出可观的区别对比。中央静脉区富集外源物质代谢（CYP2E1）、胆汁酸合成（CYP27A1）和脂质合成（FASN）基因；而门静脉区则高表达免疫相关基因（CRP、SAA1）和经典糖异生基因（PCK1）。打破性出现 ：人类特有的线粒体糖异生基因PCK2和葡萄糖转运蛋白GLUT2（SLC2A2）均呈中央静脉区富集，立即的挑战了传统文化人认为糖异生仅限于门静脉注射区的的观点。Visium HD与Visium数据验证这些分区模式（Spearman R=0.70，P<10⁻³⁰），MERFISH在500个基因上进一步独立验证了分区模式。

图2 肝细胞系基因组理解系统盘

跨鱼类个人空间转录组学

具体分析人肝划分形式的外来物种炎症因子聊天

研究团队生成小鼠（n=6）、野猪（n=2）、家猪（n=3）和牛（n=2）的空间转录组数据，进行系统比较。主要结论：人与小鼠的分区偏倚相关性较低（R=0.15，P=5.18×10⁻²⁵），存在大规模功能偏移。人类中央静脉区显著富集尿素循环酶（OTC、ASL、NAGS）、脂肪酸合成酶（FASN）及转录因子HNF4A（在小鼠中为门静脉区富集），而这些功能基因在小鼠中多呈门静脉区富集。更意外的是，与猪、牛等大型哺乳动物相比，人肝中央静脉区功能多样性仍显著更高。也许WNT数字信号径路的系统分割模式切换在几乎所有鱼类中保手，但人類中心地方区功能键的差异化的摆动也许 由消化吸收率、性激素梯度方向等鱼类特异形关键因素动力，提示小鼠模型在研究人肝脏代谢疾病时可能存在系统性局限。

图3 母乳喂奶小动物左右现代感和相互的划分方式

snRNA-seq & Visium HD

剖析非原因细胞膜的前景分离及互作网站

通过snRNA-seq（67,000+个体细胞质）结合Visium HD空间定位，研究团队构建了成纤维细胞、Kupffer细胞、肝窦内皮细胞等非实质细胞的分区图谱。与小鼠不相同，人肝Kupffer组织细胞呈中心地方区丰度，可能与其清除高代谢活性中央区死亡肝细胞的功能相关。进一步分析发现多个分区特异性配体-受体互作对：中央区LSECs来源的WNT2与肝细胞FZD5及成纤维细胞FZD1受体互作；成纤维细胞和LSECs表达的RSPO3与肝细胞LGR5和LGR4受体共分区。这些结果为理解肝内分区特异性信号通讯提供了重要资源。

图4 肝非实际上皮细胞的区别

机械设备学习培训&多个学兼容合并

反映前兆脂肪细胞退行中的线粒体代偿危险

在表现为轻度脂肪变性（<20%）的健康供肝中，MASLD 脂质积累起始于中央静脉区。研究团队利用机设备学习知识对H&E图文确定相素级脂滴按量，将中央静脉区spots按脂质含量分为5个梯度。结果显示：随着脂质增加，脂质摄取/合成基因（SLC27A3、DGAT1）下调，而β-氧化（DIO1、HSD17B4）和脂质分泌（ABCB4）基因上调——提示肝细胞试图通过增强线粒体氧化能力限制脂质堆积。关键提示：核编码线粒体蛋白基因（如NDUFA9、NDUFS4、NDUFS8）表达下降，而线粒体自身编码的RNA（MT-ND1、MT-ND4L）却代偿性上升。这种核-线粒体基因表达失衡可能是未来脂毒性的潜在机制之一，为MASLD（代谢相关脂肪性肝病）早期干预提供了全新靶点。

图5 脂肪堆积性变肝体细胞基因组呈现的动态性变幻

拜谱个人总结

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考生专著

Yakubovsky O, et al. A spatial atlas of the healthy human liver from live donors, Nature (2026), //doi.org/10.1038/s41586-026-10377-y