去势减缓性前矛腺癌（CRPC）是前矛腺癌突破的终末过程，其最主要的驱动安装基本要素为雄缴素多巴胺受体（AR）警报径路再修改密码。AR警报压剂型（如恩杂鲁胺）虽能暂时的压制CRPC突破，但耐药肺结核率高，已然为临床药学医疗的本质关键问题。

2025年10月23日，广州实验室设计公司-睿成建筑高校/山大齐鲁/广东高校合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

研究方案結果

01.几组学阐述锁住ZDHHC2为至关重要分子

核蛋白组、脂质组、棕榈酰化装饰组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2促使CRPC人体细胞在恩杂鲁胺疗法后的生存

02.ZDHHC2的转录控制

能够ChIP-Atlas察觉到FOXA1、AR等将会国家宏观控制ZDHHC2，ChIP-seq体现FOXA1在ZDHHC2开启子的占有率重要增加，而AR无差别的（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均重要拉低ZDHHC2的mRNA及血清技术水平面（图2E-H），过体现FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需根据TET2才能够国家宏观控制ZDHHC2，且TET2影响不忽略其酶活（图2K-L）；且察觉到FOXA1/CXXC5/TET2和好物能够明显增强ZDHHC2开启子区H3K27ac技术水平面，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC癌细胞中，ZDHHC2什么是基因的转录能力上涨

03.ZDHHC2顺利通过能够抑制铁消失促进会耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2人体癌癌细胞淀粉酶组表明，铁阵亡要点安装驱动原则ACSL4偏态上涨（图3C），脂质组表明脂质排泄失常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1处里（ZDHHC2阻止剂）可偏态多CRPC人体癌癌细胞的脂质过腐蚀水平面、MDA含水量、脂质ROS，减掉人体癌癌细胞活多久（图3H-J）；ZDHHC2过表示可拉低以上铁阵亡指标值，长期保持线粒身形态（图3K-L）；铁阵亡阻止剂（Lip-1）可暗削恩杂鲁胺对特别敏感CDX建模 的抑瘤功能，表明铁阵亡是恩杂鲁胺效用的要点介导原则。

图3 ZDHHC2采用克制脂质过腐蚀物转成和铁牺牲，使得恩杂鲁胺抗药效

04.ZDHHC2进行USP19推动ACSL4泛素-球蛋白酶体生物降解

ZDHHC2仅影晌ACSL4球蛋清酶标准（不影晌mRNA），泛素-球蛋清酶酶体改善剂（MG132）可逆转转ACSL4溶解，而自噬改善剂（Baf-A1）不可用，声明书其改善依靠泛素化溶解（图4A-C）；棕榈酰化球蛋清酶组淘汰到4个泛素各种关联球蛋清酶，仅敲低USP19可降低了ACSL4球蛋清酶标准（不影晌mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4立即充分功用（GSTpull-down/PLA校验），凭借改善ACSL4的K48位泛素化廷长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前矛腺癌组织机构心片信息显示ACSL4与USP19球蛋清酶标准正各种关联，与ZDHHC2负各种关联（图4B-G）。

图4 ZDHHC2可以通过USP19有利于促进ACSL4的泛素-血清酶体溶解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19立即紧密联系，紧密联系区城为ZDHHC2的电脑端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT调查表明USP19有内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR淘汰信息显示，仅ZDHHC2敲除可相关系数性较低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表现可增强学习其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白酶组及变动率调查表明，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变动率体棕榈酰化质量相关系数性较低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改废其与ACSL4的依照

ZDHHC2过表示可减掉USP19与ACSL4的上下级用处，TTZ1整理或ZDHHC2敲除则资料该用处（图6A-C）；USP19C152S突变的体与ACSL4搭配更强，可不错资料铁生亡、升降恩杂鲁胺刺激性性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆性转ZDHHC2敲低介导的铁生亡提高，认定书ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特异形（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会大削其与ACSL4的彼此用处，而能进行阻止铁生亡来利于耐药肺结核性

07.ZDHHC2抑制性剂TTZ1的见效与健康安全与否

ZDHHC2敲除后，TTZ1不会印象ACSL4的水平方向、铁消亡指数公式及恩杂鲁胺特别敏非理性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1特别脆弱/抗药上皮细胞及恩杂鲁胺抗药PDX型号中，TTZ1可重要医治ACSL4的水平方向、激活码铁消亡、瓦解抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺协同食用不印象小鼠體重、肾肝模块（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺处置后增进CRPC肿瘤细胞的生存

好的文章工作小结

本科学研究分析对於去势驱散性企业腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性性毛病，依据几组学浅析发掘棕榈酰转意酶ZDHHC2是重要的能够指数，会导致恩杂鲁胺抗药性性；科学研究分析团对激发的ZDHHC2特女性朋友调节剂TTZ1可在CRPC肿瘤细胞系和女性源头异种胚胎植入（PDX）模式化中终结恩杂鲁胺抗药性性，确认ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服自己CRPC抗药性性的需用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中出现异常过表答，并能够抑制铁阵亡机理图

拜谱总结ppt

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱怪物工程可供给设备常用面、技术应用指标体系最成长期的半胱氨酸表达系表设备，是指棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、防氧化备份、悬浮巯基，积累更多了充沛的顶目丰富经验，电子助力一系表内容发表过。做脂质细胞新陈新陈代谢检查测量各个领域的精耕者，拜谱怪物工程建设了加强制度建设的脂质细胞新陈新陈代谢很好解决预案含有:MLT4500医学研究高通骁龙骁龙量靶点疗法疗法疗法脂质组、PLT5500草本植物高通骁龙骁龙量靶点疗法疗法疗法脂质组、靶点疗法疗法疗法脂质组（2500+）、短链脂质酸、悬浮脂质酸靶点疗法疗法疗法细胞新陈新陈代谢组并且 非靶点疗法疗法疗法脂质组、祝贺顾问，达成合作共研!

可以参考资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（决定性学术论文有误，校正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）