心肌棉合成纤维化是之多心脏，十分重要妇科疾病不当生存率的至关重要元素，当今缺泛可以对应成棉合成纤维受损细胞的特效软件制疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，往往阐述了心肌合成纤维化的新的病发逻辑，还显示了了款已新批用药的新妙用，为此瓶颈分享了强化性缓解细则。

科学研究成果

01、基本点靶点

SNO-PKM2在心肌纤维材料化中特男人增高

研究通过S-亚硝基化修饰语核高蛋白组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高传达于CFs、心肌受损细胞中未探测到，当上主要调查喜欢的人。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，可确认NO是装饰來源。这些遇到第一次 确立SNO-PKM2是心肌人造纤维化的非特异朋友装饰球蛋白，为考核机制钻研重置内在靶点。

图1 SNO-PKM2在心脏病纤维素化的时候中增大

02、呈现位点

Cys49和Cys326是重点能力位点

完成色谱仪色谱-串接质谱分享，识贫签定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO绘制关键点位点。实用功能认可信息显示，沉睡内源性PKM2后，完成表示Cys49/326S双变异体（MUT）可仍然中医AngII诱惑的SNO-PKM2提高，并促使CFs解锁标制物α-SMA表示，且不干扰基线情形下PKM2的四聚化和酶吸附性。

图2 PKM2的S-亚硝基化情况在Cys49/326位点

03功用相应

SNO-PKM2调节PKM2渗透性驱动包CFs成功激活

型式浅析信息显示Cys49和Cys326隶属于PKM2崔化型式域，掩盖后直接性调低PKM2酶化学活化，破裂其高化学活化四聚体型式（双甲基化体可治愈）。效果上，SNO-PKM2顺利通过可抑制PKM2，发生糖酵解遇阻、磷酸戊糖方法缴活的代谢率重语言编程，一同促使线粒体耗氧率调低、ROS增加、膜电位差损失，最后进一步推动CFs增值及向肌成植物纤维聚集细胞变化。心衰人群心肌聚集中PK酶化学活化差异性远低于供体，效验了这效果增加。

图3 SNO-PKM2力促大脑成氯纶神经人体细胞向肌成氯纶神经人体细胞多样性

04、团伙机制化

GSN依赖性路经驱动器线粒体过度紧张分列

确认免疫细胞共积淀切合质谱剖析，建立出与PKM2共同能力的凝溶胶血清（GSN）为核心思想在下游团伙。进行实验证明，AngII激起后，PKM2与GSN切合弱化，GSN与牵引力相应的血清1（DRP1）切合怎强。系统上，SNO-PKM2确认减少PKM2四聚化，尽情释放GSN，带动DRP1-S616位点磷碱化及线粒体转运公司，带来线粒体无限瓦解，结果重置CFs。敲低GSN或可抑制CaMKII可阻绝该的过程，治愈钎维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶淀粉酶依靠性习惯介导DRP1的线粒体转位

5、内部认可

PKM2敲除减少玻璃纤维化，转变体可整救

营造CFs特喜欢的人PKM2能力性敲除（cKO）小鼠，TAC开刀后察觉到：cKO小鼠灵魂膨胀/舒张功效严重破坏（EF、FS减轻，E/E’身高），心肌肥大、胶原岩浆岩有效增长，核实CFs中PKM2受损增加氯纶化。向cKO小鼠转染SNO反抗型PKM2双突然变化体后，以上所述病理报告表型均有效倒转，而转染原生态型PKM2不存在成果，另外心肌组织化中SNO-PKM2层次、线粒体瓦解的情况恢复过来正常的。

图5 SNO-PKM2可诱惑TAC小鼠遭受大脑肥大和大脑植物纤维化

06、诊疗竟争力

mitapivat的用药量依懒性舒缓合成纤维化

身体之外试验报告展示，mitapivat分子量依赖症性增高PKM2生物，降低了植物食物纤维化标示物呈现；自身试验报告中，TAC小鼠提供给mitapivat（10/50mg/kg，一天三次）后，心室效果、心肌肥大及植物食物纤维化均相关系数持续改善（P<0.0001），高分子量会令EF、FS比较接近于日常横向。再者，mitapivat颇具防冶（TAC后及时给药）和医治（TAC后2周给药）的意义，且无清晰肝肺肾副的意义。

图6 mitapivat预操作改善了TAC引发的心肌化学纤维化和脑力衰弱

本文总结ppt

本探讨第三次体现“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌玻纤化”的全面缘由：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应修饰语，实现抑止其特异性与四聚化、不干扰GSN主动的功效，控制DRP1介导的线粒体适度分列，结果是解锁CFs。PKM2解锁剂（需要是mitapivat）可阻绝某病理信号通路，效果缓和玻纤化。mitapivat已新批临床护理医学采用，安全可靠性清晰明确，有机会怏速加快推进至心肌玻纤化临床护理医学探讨，为相应缺泛靶向药物诊疗的重大疾病展示 新方式。

拜谱个人总结

该论述时需阐明SNO-PKM2（Cys49/326位点）使用GSN-DRP1通道驱动程序线粒体过于分化，最终能够刺激启动开通心肌成化学食物纤维棉神经细胞诱发心肌化学食物纤维棉化；FDA将建中成药mitapivat可使用刺激启动开通PKM2阻挡该通道，为心肌化学食物纤维棉化给予新治疗方法思路。

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参考资料论文资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.